Arbeitsgruppe Huntington

Projekte

MitoTarget

Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Huntington (HD) spielt mitochondriale Dysfunktion eine wichtige Rolle. Die genaue Verbindung zwischen mitochondrialer Dysfunktion und Beginn und Progression der Symptome bei diesen Erkrankungen ist aber nicht bekannt. Auch wissen wir nicht, ob Medikamente, welche die mitochondriale Funktion gezielt verbessern sollen, eine wirkungsvolle Therapie darstellen. Im Rahmen von MitoTarget versuchen wir mit Forschungsgruppen aus ganz Europa zu erforschen, welche genauen Mechanismen zur mitochondrialen Dysfunktion bei diesen Erkrankungen beitragen. Im Speziellen untersuchen wir in Tübingen, ob der axonale Transport von Mitochondrien, die Morphologie der Mitochondrien und die Mitochondrienfunktion in Zellkulturmodellen der HD beeinträchtigt sind. Darüber hinaus testen wir, ob eine neue Substanz (TRO19622 = olesoxime), welche von Trophos entwickelt wurde und die Mitochondrienfunktion positiv beeinflussen soll, therapeutische Effekte in einem von uns entwickelten transgenen Rattenmodell der HD hat.

Projektleiter:

Huu Phuc Nguyen, hoa.nguyen@med.uni-tuebingen.de, Tel. 07071-2972283
Gefördert durch: European Union-FP7-HEALTH-2007-B HEALTH-F2-2009-223388

Neuromodel

Neuromodel ist ein von der EU gefördertes akademisch-industrielles Netzwerk zur Ausbildung von naturwissenschaftlichen Doktoranden. Im Rahmen dieses multinationalen Netzwerkes forschen die Doktoranden an zwei neurodegenerativen Erkrankungen: Parkinson und Huntington (HD). In Tübingen wird in der HD Gruppe untersucht, ob TBP und HAP1 therapeutische Angriffspunkte bei der Behandlung der HD darstellen können. Das TATA-binding-protein (TBP) ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der eine Polyglutaminkette enthält und welcher in den HD charakteristischen intranukleären Einschlusskörperchen enthalten ist. Interessanterweise führt eine Expansion der Polyglutaminkette im TBP zur Spinocerebellären Ataxie Typ17 (SCA17). Die SCA17 ist eine Erkrankung, die in vielen Aspekten klinisch der HD ähnelt und darauf schließen lässt, dass eine beeinträchtigte Funktion von TBP zur Pathogenese der HD beitragen könnte. Auch für das Huntingtin-associated-protein1 (HAP1) konnte eine wesentliche Rolle bei der HD nachgewiesen werden. So ist HAP1 vor allem im Hypothalamus exprimiert und es wurde gezeigt, dass eine Deletion von HAP1 zur Degeneration von hypothalamischen Neuronen führt und dies zum Gewichtsverlust bei HD Patienten beitragen könnte. In unserem Labor verfügen wir sowohl über TBP überexprimierende als auch HAP1 knock-out Mäuse, so dass wir diese mit HD Mausmodellen kreuzen können, um zu untersuchen, ob dies einen Effekt auf den HD Phänotyp und die Neuropathologie der HD Mäuse hat.

Projektleiter:

Huu Phuc Nguyen, hoa.nguyen@med.uni-tuebingen.de, Tel. 07071-2972283
Gefördert durch: European Union-MC FP7 PEOPLE-2007-1-1-ITN

BACHD Ratten

Die Identifizierung der ursächlichen Mutation für die Huntington Krankheit hat zur Entwicklung vieler HD Mausmodelle, welche die menschliche Erkrankung abbilden sollen, geführt. Obwohl Lernen und Gedächtnis auch mit einigen Einschränkungen in Mäusen untersucht werden können, so stammen die gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisse bezüglich Lernen und Gedächtnis fast ausschließlich aus Studien mit Ratten. Verglichen mit Mäusen sind Ratten im allgemeinen intelligenter, weniger aggressiv und zeigen hervorragende Lernfähigkeiten, die Voraussetzung sind, um subtile kognitive Einschränkungen in frühen Stadien der HD zu identifizieren. Andere praktische Vorteile der Ratte sind ihre größere Körpergröße, die invasive Prozeduren wie Blut- und Liquorentnahmen, repetitive physiologische Messungen und chirurgische Eingriffe vereinfachen. Daher hatten wir ein transgenes Rattenmodell für die humane HD mit einem Huntingtin-Fragment (die ersten 16 exons) und 51 CAG Repeats entwickelt, welches einen langsam progredienten neurologischen Phänotyp aufweist und insbesondere die häufigste spät manifestierende und langsam progrediente Form der HD widerspiegelt. Dieses Rattenmodell wird für Langzeitverlaufsmonitoring mit Verhaltenstests und PET, für Langzeitbehandlungen und viele andere therapeutische Ansätze wie z.B. Mikrochirurgie und Stammzelltransplantation eine herausragende Bedeutung erlangen. Da dieses weltweit erste transgene HD Rattenmodell aber nur ein Fragment von mutiertem Huntingtin exprimiert, haben wir kürzlich ein weiteres transgenes Rattenmodell generiert, das humanes full-length htt mit 97 CAA/CAG-Wiederholungen exprimiert, einschließlich aller regulatorischen Elemente. Hierfür haben wir das BACHD-Konstrukt, das auch erfolgreich in Mäusen angewandt wurde, verwendet. Diese BACHD Ratten haben einen progredienten motorischen Phänotyp, weisen die charakteristischen Aggregate in den Neuronen auf, imponieren durch eine Atrophie des Gesamtgehirns, v.a. des Cortex und des Striatums, und zeigen ein signifikant vermindertes Dopamin D2-Rezeptor-Bindungspotential im PET. Derzeit arbeiten wir an der detaillierten kognitiven Charakterisierung und der ausführlichen neuropathologischen Untersuchung dieser Ratten. Ziel ist es, dieses Rattenmodell in naher Zukunft für präklinische Therapiestudien einzusetzen.

Projektleiter:

Huu Phuc Nguyen, hoa.nguyen@med.uni-tuebingen.de, Tel. 07071-2972283
Gefördert durch: CHDI