Das Team der AG Huntington

Arbeitsgruppe Huntington

Der Morbus Huntington (HD) ist eine autosomal dominant vererbte, progredient verlaufende, neurodegenerative Erkrankung und ist charakterisiert durch psychiatrische Veränderungen, Demenz und Motorfunktionsstörungen. Bei den meisten HD Patienten treten die ersten Symptome zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr auf. Eine effektive Therapie existiert bisher nicht; das Voranschreiten der Erkrankung ist derzeit nicht zu verhindern und führt zum Tode, i.d.R. 10-15 Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome. HD wird durch eine Expansion eines CAG-Repeats in der kodierenden Region des Huntingtin-Gens verursacht und gehört daher zur Gruppe der Polyglutamin-Erkrankungen.

Der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt auf der Generierung und Charakterisierung von transgenen Rattenmodellen der HD. Verglichen mit Mäusen sind Ratten weniger aggressiv und zeigen hervorragende Lernfähigkeiten, die Voraussetzung sind, um subtile kognitive Einschränkungen in frühen Stadien der HD zu identifizieren. Andere praktische Vorteile der Ratte sind ihre größere Körpergröße, die invasive Prozeduren wie Blut- und Liquorentnahmen, repetitive physiologische Messungen und chirurgische Eingriffe vereinfacht. Unsere Arbeitsgruppe hat zwei einzigartige transgene Rattenmodelle für die HD entwickelt, welche einen progredienten neurologischen Phänotyp und eine HD spezifische Neuropathologie aufweisen. Diese Rattenmodelle sind für Langzeitverlaufsmonitoring mit Verhaltenstests und Neuroimaging, für Langzeitbehandlungen und viele andere therapeutische Ansätze wie z.B. Mikrochirurgie und Stammzelltransplantation hervorragend geeignet. In Kollaboration mit der Pharmaindustrie und Organisationen wie CHDI (Cure Huntington's Disease Initiative) werden daher auch präklinische Studien zur Testung von potentiellen Therapeutika in diesen Ratten durchgeführt.

Ein zweiter Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die Suche nach modifizierenden Genen der Huntington Erkrankung. Neben der Polyglutaminlänge in Huntingtin werden auch Veränderungen in anderen Genen für die Ausprägung der Huntington-Krankheit verantwortlich gemacht. So konnten wir bereits aus einem Kollektiv mit DNA-Proben von mehr als 1000 HD Patienten genetische Modifikatoren in den Genen HAP1, ATG7 und PGC-1α identifizieren. Weiterführende funktionelle Studien werden derzeit durchgeführt und könnten mögliche Angriffspunkte für neue Therapien ergeben.

Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die Erforschung der molekularen Pathomechanismen der HD, z.B. mitochondriale Dysfunktion oder Proteolyse durch Calpaine und Caspasen. Auch gemeinsame Pathways mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie SCA3 oder Morbus Parkinson werden untersucht.

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