Das Team der AG Dystonie

Arbeitsgruppe Dystonie

TorsinA - Dr. Kathrin Grundmann-Hauser

Unter Dystonien fasst man eine Erkrankungsgruppe zusammen, die durch anhaltende unwillkürliche Muskelkontraktionen gekennzeichnet ist, die zu repetitiven Bewegungen und / oder abnormen Haltungen führen, (Fahn and Eldridge 1976).Die sog. primäre Torsionsdystonie/ DYT1-Dystonie gilt als die häufigste und schwerste Form der hereditären Dystonien. Sie ist in der Regel durch Beginn der dystonen Symptomatik an einer Extremität im frühen Kindesalter mit der Tendenz zur raschen Generalisierung gekennzeichnet. Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit reduzierter Penetranz von 30-40% und variabler Expressivität. Verantwortlich ist die Deletion eines GAG-Tripletts im DYT1-Gen, das auf Chromosom 9q34 lokalisiert ist und für das sog. TorsinA-Gen kodiert. Trotz Nachweis der krankheitsverursachenden Mutation ist die Pathogenese der primären Torsionsdystonie bisher unbekannt. Niedrige Penetranz der Mutation und klinische Variabilität lassen darauf schließen, dass eine Mutation im DYT1-Gen lediglich die Suszeptibilität für die Entwicklung einer Dystonie erhöht und dass andere Faktoren hinzutreten müssen (z.B. Mutationen bzw. Polymorphismen in anderen Genen), damit sich eine Dystonie tatsächlich manifestiert.

Ein Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe besteht daher in der Erforschung der Funktion des TorsinA-Proteins bzw. der Stoffwechselkaskaden innerhalb der Zelle, in die das Protein involviert ist, um die Pathogenese der Erkrankung genauer zu verstehen.

Unsere Arbeitsgruppe hat darüber hinaus ein transgenes Mausmodell entwickelt (Grundmann et al., 2007), das das humane TorsinA-Protein in seiner Wildtyp- bzw. in seiner mutierten Form überexprimiert. Dieses Mausmodell spiegelt mehrere für die DYT1-Dystonie charakteristische phänotypische Merkmale wider und ist umfassend charakterisiert. Es wird aktuell im Rahmen eines Langzeitverlaufsmonitoring mit automatisierten Verhaltenstests untersucht, um in naher Zukunft ein Tiermodell für potentielle therapeutische Ansätze zur Verfügung stellen zu können.

Darüber hinaus haben wir in Zusammenarbeit der Dystonia Medical Research Foundation ein transgenes Rattenmodell generiert, das den gesamten humanen TorsinA-Locus inklusive regulatorischer Elemente enthält. Dieses Tiermodell ist das erste Rattenmodell für die DYT1 dar und stellt insofern einen Fortschritt dar, als an einem Rattenmodell weitergehende Charakterisierungen bzw. therapeutische Studien durchgeführt werden können als dies an Mausmodellen der Fall ist. Dazu gehören z.B mikrochirugische Interventionen, tiefe Hirnstimulationen bzw. verschiedene bildgebende Verfahren.

Ein dritter Schwerpunkt liegt in der Suche nach weiteren Kandidatengenen für die Dystonie bzw. in der Suche nach modifizierenden Faktoren der sog. DYT1 Dystonie, die die niedrige Penetranz bzw. die variable Expression der Erkrankung erklären.

TorsinB - PD Dr. Thomas Ott

TorsinA ist Mitglied einer kleinen Proteinfamilie, die in der Maus und dem Menschen bis jetzt nur jeweils 4 Mitglieder umfasst. Charakteristisch für die Torsinfamilie ist eine ATPase-Domäne. Funktionell vermutet man unter anderem eine Beteiligung dieser Proteine als Chaperone bei der Proteinfaltung und Degradation. Die genaue Funktion der Torsinproteine ist allerdings noch weitgehend unbekannt. Unsere Arbeitsgruppe will sich auf die Charakterisierung des Mensch- und Maus-TorsinB-Proteins konzentrieren. Das TorsinB ist das zum TorsinA am nächsten verwandte Torsinfamilienmitglied. Es gibt Untersuchungen, die eine Assoziation des TorsinB mit idiopathischer Dystonie nahelegen. Die Expressionsdomänen sind wie bis jetzt bekannt auch relativ ähnlich, wenn auch zeitlich versetzt. Eine veränderte TorsinB-Expression könnte Ursache für die fehlende Penetranz der TorsinA-Mutation im Menschen sein.

Zur Charakterisierung wollen wir Zellkultursysteme für die verschiedenen Torsinfamilienmitglieder etablieren, um deren Lokalisation in der Zelle und deren Bedeutung bei der Proteinsynthese und Degradation zu untersuchen. Um Einblick in die in vivo-Funktionen des TorsinB zu erhalten, ist es geplant, Mäuse bzw. Ratten zu erzeugen, denen das TorsinB vollständig fehlt . Zudem sollen Mäuse erzeugt werden, die defizient für TorsinA und TorsinB sind (Doppel-KO-Tiere).

Um zu klären, ob es zu Kompensationen der Torsinfamilienmitglieder untereinander kommt möchten wir mittels quantitativer PCR, die Expressionsprofile der Torsingene in verschiedenen Gehirnregionen untersuchen. Dies soll nicht nur in Wildtyptieren, sondern auch in transgenen Tieren geschehen, die das Wildtyp-TorsinA oder die mutierte Variante oder gar kein TorsinA mehr exprimieren.