Arbeitsgruppe Parkinson

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Effekt von Synphilin1 auf die Synuclein Pathologie in vivo

Alpha-Synuclein ist ein Schlüsselprotein in der Pathogenese des Morbus Parkinson (MP). Sowohl Punktmutationen wie auch Genduplikationen wurden bei familiären autosomal dominant vererbten Formen gefunden. Außerdem ist alpha-Synuclein als eine Hauptkomponente der pathologischen neuronalen Ablagerungen, der sogenannten Lewy-Körperchen, nachgewiesen worden.

Synphilin1 wurde als Interaktionsprotein von alpha-Synuclein durch die Gruppe um Chris Ross (Engelender 1999) identifiziert. Wir untersuchen nun in einem doppel-transgenen Mausmodell des MP, welches alpha-Synuclein und Synphilin1 überexprimiert den Effekt auf den Krankheitsverlauf.

Rolle der proteolytischen Spaltung von alpha-Synuclein in der Pathogenese der Parkinson'schen Erkrankung

Die intrazellulären Calzium-abhängigen Proteasen Calpain I und II spalten das 140 KDa Protein alpha-Synuclein. Im Tiermodell induziert ein C-terminal trunkiertes 120 aa langes Synuclein-Fragment zu pathologischen Einschlusskörperchen sowie zu einer Reduktion von Dopamin im Striatum (Tofaris 2006). Wir haben daher alpha-Synuclein überexprimierende transgene Mäuse mit Calpastatin-defizienten Mäusen gekreuzt. Calpastatin ist der einzige natürliche Inhibitor von Calpainen. In dem Modell soll geklärt werden, ob alpha-Synuclein Überexpression zu einer Aktivierung von Calpainen führt, dies wiederum zu einer verstärkten Fragmentierung und zu einem deutlicheren Phänotyp. Die Studie ist insbesondere deshalb von Relevanz, weil es pharmakologische Calpain-Inhibitoren gibt, die dann für die Therapie des MP untersucht werden könnten.

Generierung eines humanisierten alpha-Synuclein-überexprimierenden Mausmodells für die Parkinson'sche Erkrankung

Für präklinische Therapiestudien des Morbus Parkinson (MP) sind Tiermodelle unumgänglich, insbesondere weil die Blut-Hirn-Schranke besondere Anforderungen an die zu testenden pharmakologisch interessanten Stoffe (Compounds) stellt. Alle bisher existierenden Mausmodelle des MP haben Vor- und Nachteile, bilden aber generell nur spezifische Merkmale der Erkrankung ab. Wir wollen daher ein Tiermodell generieren, welches das menschliche alpha-Synuclein Gen einschließlich seiner regulatorischen Einheiten in der Maus exprimiert. Gleichzeitig soll das endogene alpha-Synuclein-Mausprotein abgeschaltet werden.